自愿选择网络专家门诊的患儿，请家长在挂号室挂儿内科专家号后带患儿到三楼网络中心就诊即可。

网络专家门诊时间：

每周二、周五的下午2:00—5:00（冬季）

                   2:30—5:30（夏季）

谢谢合作！

                              鸿 港 医 院

                             2012年3月5日

尊敬的患儿家长：

您好！山东大学齐鲁医院网络专家门诊已正式在我院开诊，凡来我院就诊的患儿，家长可自愿选择齐鲁医院专家或者我院专家诊治。

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                             2012年3月5日

      卫生部陈竺部长在全国妇幼卫生工作会议上发表重要讲话，全面总结了十年来妇幼卫生工作取得的显著成就。他指出，广大妇幼卫生工作者以《母婴保健法》和中国妇女儿童发展纲要为核心，坚持“儿童优先、母亲安全”的宗旨，通过妇幼卫生服务模式，显著提高了妇女儿童健康水平。2011年，全国孕产妇死亡率下降到26.1/10万，较2000年下降了51%。同时，妇幼卫生工作在行政管理、监督检查、规范服务等方面，逐步实现了有法可依，依法管理。特别是在深化医改中，农村孕产妇住院分娩率已达到96.7%，孕产妇死亡率的城乡差距基本消除；新农合参合率达到97%，筹资标准达到了230元左右；城镇居民医保全面覆盖中小学生和少年儿童。

      陈竺强调，妇幼卫生发展必须坚持儿童优先、母亲安全的宗旨，必须坚持妇幼卫生工作方针，必须坚持中国特色的妇幼卫生服务模式，必须坚持统筹协调、分类指导的工作方法，必须坚持政府主导、部门合作、社会参与的工作策略。

      陈竺要求，今后五到十年，要突出重点，落实主要任务：要建立起覆盖城乡妇女儿童的基本医疗卫生制度；确保省、市、县均有一所政府举办的、标准化的妇幼保健机构，合理增加儿童医院数量；要将新生儿纳入新农合保障范围，加强孕产妇和儿童死亡监测网络建设；加强女职工劳动保护，避免准备怀孕和孕期妇女接触有害有毒物质和放射线；在社区卫生服务中心和乡镇卫生院配备专职妇幼保健人员；严格母婴保健技术服务机构和人员的准入，规范与生殖健康相关的医疗服务行为；逐步实现流动妇女儿童与城市妇女儿童享有同等的卫生保健服务。到2015年，全国孕产妇死亡率要下降到22/10万，到2020年要下降到20/10万，这个数据1990年是90/10万，去年是26.1/10万，任务艰巨；同时婴儿和5岁以下儿童死亡率也要分别下降。

      袭燕副厅长在讲话中首先肯定了此次会议的重要性，并就如何贯彻会议精神，做好今年全省的妇幼卫生工作提出了具体意见。袭燕指出，要统一思想，提高认识，切实增强做好妇幼卫生工作的责任感、紧迫感；要围绕工作重点，大力推进全省妇幼卫生工作的开展。一要以贯彻落实国家“一法两纲”为主线，结合我省妇幼卫生事业发展，主动与有关部门配合，认真实施全省妇女儿童“十二五”发展规划，认真落实今后5年全省妇幼卫生工作目标和任务，确保如期实现各项工作目标。二要大力实施妇幼卫生服务体系建设工程。三要精心实施母婴安全工程。四要深入实施出生缺陷综合防治工程。五要普遍实施妇女儿童疾病防治工程。六要不断加强妇幼保健机构和妇幼卫生系统信息化建设。七要深入开展“三好一满意•温馨安全在妇幼”主题实践活动。

      各市卫生局主要负责同志、有关处室及市级妇幼保健机构负责人、县卫生局主要负责同志773人分别在各市设立的分会场参加了视频会议。

      在座谈会上，在胶州市委副书记、副市长、代市长孙永红汇报胶州市经济社会发展情况之后， 副市长李军梅汇报了胶州市医疗卫生工作情况。她说，近年来，胶州市紧紧围绕医疗卫生体制改革总体要求，立足“保基本、强基层、建机制”，精心组织、积极推进，规范实施，重点突破，卫生事业持续快速健康发展。医疗卫生体制改革稳步推进，新型农村合作医疗制度深入推进，国家基本药物制度顺利规范实施，基层医疗卫生服务体系进一步健全，公共卫生服务均等化工作有序推进，基层医疗卫生机构综合改革全面完成；公共卫生服务能力不断提升，疾病预防控制工作不断加强、卫生监督执法达到新水平，卫生应急能力不断增强；深入开展创先争优活动，行业作风建设成效显著。

      副省长王随莲对胶州医疗卫生工作取得的成绩给予充分肯定。她说，胶州在医疗卫生工作中勇于创新，与时俱进，紧密配合国家及省相关医疗政策，发挥自身优势，做了许多卓有成效的探索，特别在数字化医疗等方面取得显著成绩，为提高群众健康水平打下了良好基础。

      就如何做好今后医疗卫生工作，副省长王随莲提出三项要求。一要积极研究、分析医疗卫生的新情况、新问题，加大对乡镇药物配送和药品单位资质审查等工作力度，为百姓提供良好的用医用药环境。二要强化医疗安全特别要注重预防接种、医疗信息等方面安全，切实保护患者的切身利益。三要全面提高医疗卫生队伍素质，保证优质服务，提高患者满意度，促进医疗卫生事业健康快速发展。

美国FDA警告服用某些抗精神病药物患者使用利奈唑胺或亚甲兰导致严重的中枢神经系统不良反应的风险

加拿大卫生部警告非那雄胺引起男性乳腺癌的潜在罕见风险

欧盟EMA更新夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用引起横纹肌溶解症的风险

FDA更新高剂量西酞普兰引起心率异常的安全性信息

美国FDA增加密固达（唑来磷酸）新禁忌症并更新肾损害警告

美国FDA增加黑框警告警示肿瘤坏死因子α（TNFα）阻滞剂的军团杆菌和李斯特菌感染的风险

美国FDA警告服用某些抗精神病药物患者使用利奈唑胺或亚甲兰导致严重的中枢神经系统不良反应的风险

2011年7月26日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告服用通过大脑血清素系统起作用的抗精神病药（血清素能抗精神病药）的患者使用抗菌药利奈唑胺或亚甲兰可能产生药物相互作用，进而引起严重的中枢神经系统不良反应的风险。利奈唑胺和亚甲兰都是可逆性单胺氧化酶抑制剂，前者用于肺炎、皮肤感染以及耐性菌所引起的感染等的治疗；后者则用于高铁血红蛋白血症、血管麻痹综合征、异环磷酰胺诱发性脑病、以及氰化物中毒的治疗或诊断。

FDA通过不良事件报告系统收到利奈唑胺或亚甲兰与血清素能抗精神病药同时使用引起血清素症候群的报告，其中包含数例死亡病例。文献检索进一步发现更多此类报告，其中至少有一例死亡。FDA得出结论认为，血清素能抗精神病药与利奈唑胺或亚甲兰同时使用有发生引起血清素症候群的潜在相互作用的风险。某些长半衰期的血清素能抗精神病药停药以后仍存在此相互作用的风险。

虽然此相互作用的确切机制尚不明了，但利奈唑胺和亚甲蓝均可抑制分解血清素的单胺氧化酶A，因此被认为可引起服用血清素能药物的患者大脑中高水平血清素的蓄积，从而导致称为血清素综合征的毒性反应。其症状和体征包括精神状态改变（意识错乱、多动症和记忆障碍）、肌肉抽搐、出汗过多、寒颤、腹泻、协调障碍、高烧等。

FDA建议医疗专业人员，在某些紧急或危及生命的情况下，可给服用血清素能抗精神病药的患者使用利奈唑胺或亚甲蓝：治疗万古霉素抵抗性屎肠球菌感染，或者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等引起的院内获得性肺炎或复杂性皮肤和皮肤结构感染，可紧急给予利奈唑胺；治疗高铁血红蛋白血症、异环磷酰胺诱导性脑病、氰化物中毒可紧急给予亚甲蓝。在这些情况下，血清素能药物必须立即停药，并在2周内（服用氟西汀时需要5周）密切监察中枢神经系统毒性的突发症状，或持续到利奈唑胺或亚甲兰停药后24小时为止。

在非紧急情况下，利奈唑胺或亚甲蓝治疗开始前，大部分血清素能性药物必须至少停用2周；而氟西汀因为有较长的半衰期，需要至少停药5周。此外，利奈唑胺或亚甲兰服用中的患者不能同时给与血清素能抗精神病药，在利奈唑胺或亚甲兰最后一次给药24小时以后方能开始给予血清素能抗精神病药。

FDA将关于上述潜在药物相互作用的安全信息和重要给药建议添加到利奈唑胺、亚甲兰和相关血清素能抗精神病药的产品说明书中。

此外，加拿大卫生部于2011年2月16日也发布了关于亚甲兰与5羟色胺再摄取抑制剂同时使用产生血清素毒性的信息。

参考资料:

1. Clark DB, Andrus MR, Byrd DC. Drug interactions between linezolid and selective serotonin reuptake inhibitors: case report involving sertraline and review of the literature. Pharmacotherapy. 2006;26:269-76.
2. Bach KK, Lindsay FW, Berg LS, Howard RS. Prolonged postoperative disorientation after methylene blue infusion during parathyroidectomy. Anesth Analg. 2004;99:1573-4.
3. Kartha SS, Chacko CE, Bumpous JM, Fleming M, Lentsch EJ, Flynn MB. Toxic metabolic encephalopathy after parathyroidectomy with methylene blue localization. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;135:765-8.
4. Sweet G, Standiford SB. Methylene-blue-associated encephalopathy. J Am Coll Surg. 2007;204:454-8.

（FDA网站）

加拿大卫生部警告非那雄胺引起男性乳腺癌的

潜在罕见风险

2011年8月4日，加拿大卫生部向医疗专业人员及患者发布信息，通报关于非那雄胺的说明书中增加发现罕见的男性乳腺癌报告的安全性信息。

在加拿大，非那雄胺是一种只用于男性的处方药，规格有1mg和5m，1mg片剂用于治疗男性型脱发，而5mg片剂用于治疗或控制良性前列腺增生（BPH：一种非癌变前列腺肥大症）。

关于非那雄胺1mg与5mg制剂，全球只收到少数几例男性乳腺癌的报告。其中大多数是关于5mg规格。基于现有的证据，还不能确定非那雄胺能导致乳腺癌，也不能排除其可能性。

非那雄胺的产品说明书已进行了修订以包含引起男性乳腺癌的潜在风险信息。加拿大卫生部提醒患者，发现任何乳房的改变都应向医生报告，这些改变包括乳房增大、肿块、压痛、疼痛或乳头溢液。

（加拿大卫生部网站）

欧盟EMA更新夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用

引起横纹肌溶解症的风险

欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）近期对同时使用夫地西酸和HMG-CoA还原酶抑制剂引起横纹肌溶解症风险的最新自发病例报告及医学文献信息进行了评估，建议在含夫地西酸的全身用药的说明书中增加关于同时使用HMG-CoA还原酶抑制剂的警告信息，以及关于HMG-CoA还原酶抑制剂停药及再给药的详细建议。

夫地西酸是治疗金黄色葡萄球菌感染或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的活性物质，其全身性使用较其他抗金黄色葡萄球菌的药物相对较少。它通常用于治疗严重的、或需要具有良好组织或骨渗透性的深层金黄色葡萄球菌感染症（如骨髓炎），并且通常由证明易感性的体外试验指导使用。对于此类感染，夫地西酸通常口服给药，且绝大多数情况下与其他抗金黄色葡萄球菌药联合使用，以防止夫地西酸耐药性的迅速发展。对于MRSA，如果体外试验确定其易感性，夫地西酸是少数几个可用于治疗的活性物质之一。

夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂的相互作用是已知的，并且在全身性使用的夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和阿托伐他汀的产品说明书中已包含相关警告信息。此药物相互作用的机制目前尚不清楚，可能是药效学或药代动力学机制，或者是两者的结合。

在一些欧盟成员国，由于夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用引起横纹肌溶解症的风险，夫地西酸产品的上市许可持有者均已提出关于两者同时使用禁忌的变更申请。这些上市许可持有者提出的最新数据显示，上述横纹肌溶解症病例的数量及严重度有所增加，其中包含数个死亡报告。因此，PhVWP对上市许可持有者提供的证据进行了评估，评估数据包括自发的病例报告以及医学文献中发表的病例报告。

通过评估，PhVWP认为，现有的数据存在多个限制因素，如报告不足和报告数量少。然而，由于夫地西酸的使用本来就少，因此收到的病例数量被认为是显著的。每个病例所提供的详细内容的质量及数量各不相同，因此进行病例间的比较很困难。很多病例的患者还同时存在一些复杂的医疗问题，并同时使用着多种药物。

虽然关于夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用的确切机制的数据还十分有限，但是PhVWP认为确实需要在产品说明书中充分阐明此潜在的药物相互作用及其导致横纹肌溶解症风险的信息。PhVWP还就夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂的同时使用的禁忌是否会限制夫地西酸在某些严重的金黄色葡萄球菌感染患者中的使用进行了评估，对于这些患者，夫地西酸可能是唯一的或者最后的治疗方案。PhVWP已注意到一些成员国已经实施了这两类药物的禁忌使用。PhVWP同意各成员国在夫地西酸的治疗指南上存在差异，因此，产品说明书可以存在一定的灵活性。

PhVWP得出结论建议在含夫地西酸的全身使用的药品的说明书中增加关于同时使用HMG-CoA还原酶抑制剂的警告信息，以及关于HMG-CoA还原酶抑制剂停药及再给药的详细建议。PhVWP建议在夫地西酸最后一次用药7日以后才能开始HMG-Coa还原酶抑制剂的给药。虽然夫地西酸在血清中的半衰期较短，但是目前尚缺乏其肝细胞内浓度持续时间的数据。因此，PhVWP建议了一个7日的保守期间，以降低细胞内残留夫地西酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用的可能性。

同时，警告信息还应强调发现肌肉无力、疼痛或压痛等早期症状后应立即就医。由于此相互作用的机制尚不明确，因此上述警告信息适用于所有HMG-CoA还原酶抑制剂。

参考资料:

[1] Bagley WH, Yang H, Shah KH. Rhabdomyolysis. Intern Emerg Med. 2007; 2: 210-218.

[2] Burtenshaw AJ, Sellors G, Downing R. Presumed interaction of fusidic acid with simvastatin. Anaesthesia. 2008; 63: 656-658.

[3] Kotanko P, Kirisits W, Skrabel F. Rhabdomyolysis and acute renal graft impairment in a patient treated with simvastatin, tacrolimus and fusidic Acid. Nephron. 2002; 90: 234-235.

[4] Magee CN, Medani SA, Leavey SF, Conlon PJ, Clarkson MR. Severe rhabdomyolysis as a consequence of the interaction of fusidic acid and atorvastatin. American Journal of Kidney Disease. 2010; 56: e11-e15.

[5] O’Mahony C, Campbell VL, Al-Khayatt MS, Brull DJ. Rhabdomyolysis with atorvastatin and fusidic acid. Postgraduate Medical Journal. 2008: 84: 325-327.

[6] Wenisch C, Krause R, Fladerer P, et al. Acute rhabdomyolysis after atorvastatin and fusidic acid therapy. Am J Med. 2000; 109: 78.

[7] Yuen SLS, McGarity B. Rhabdomyolysis secondary to interaction of fusidic acid and simvastatin. Med J Aust. 2003; 179: 172.

（EMA网站）

美国FDA更新高剂量西酞普兰引起心率异常的安全性信息

2011年8月24日，美国食品药品管理局（FDA）向医疗专业人员和患者发布信息称，由于有引发心脏电活动异常变化的风险，氢溴酸西酞普兰的剂量不可高于40mg/日。研究结果显示，高于40mg/日的剂量对抑郁症的治疗并不存在更多的效益。

西酞普兰是选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药，通过提高大脑5羟色胺的浓度起作用。剂型包括10mg、20mg和40mg的片剂，以及10mg/5mL的口服液。西酞普兰之前的说明书注明，某些患者可能需要使用60mg/日的剂量。

心脏电活动的改变（心电图（ECG）QT间期延长）可能导致心律异常（包括尖端扭转型室性心动过速），这可能是致命的。具有发生QT间期延长特定风险的患者包括患有潜在心脏病的患者及具有血钾和血镁水平低下倾向的患者。

FDA是通过西酞普兰引起QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速的上市后报告，以及一项研究西酞普兰20mg和60mg剂量对成人QT间期的影响的研究结果的评估而得出上述结论的。这是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照交叉研究，其中119例研究对象服用了西酞普兰20mg/日（第9天）、60mg/日（第22天）及安慰剂。其总体结果如表1所示。

表1：西酞普兰引起的校正QT间期延长（FDA分析）

*通过西酞普兰血中浓度与QT间期之间的关联性估算。

如上表所示，与安慰剂相比，西酞普兰20mg/日和60mg/日的最大平均个别校正QT间期的延长分别为8.5ms、18.5ms。而西酞普兰40mg/日的校正QT间期的延长估计为12.6ms。

通过上述全面的QT研究，FDA得出结论认为，西酞普兰能引起剂量依赖性QT间期延长，因此其使用剂量不可高于40mg/日。

关于以上西酞普兰能引发QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的安全性信息，以及相关药物的剂量及用法建议已被添加到西酞普兰的产品说明书中。

此外，FDA提醒医疗专业人员：

1.    西酞普兰不可用于患有先天性QT延长综合征的患者。

2.    患有充血性心力衰竭、心律失常或因伴发疾病或合并用药而有发生低钾血症或低镁血症倾向的患者，发生尖端扭转型室性心动过速的风险更高。

3.    在西酞普兰给药前，应先治疗低钾血症或低镁血症。临床需要时应监测电解质。

4.    对于患有充血性心力衰竭、心律失常或服用能导致QT间期延长的合并用药的患者，应考虑更加频繁的心电图监测。

5.    对于肝损伤、60岁以上、CYP2C19代谢缓慢、或同时服用西咪替丁的患者，西酞普兰的最大推荐剂量为20mg/日，因为这些因素会导致西酞普兰的血清浓度上升，从而增加产生QT间期延长及尖端扭转型心动过速的风险。

6.    对于轻度或中度肾功能受损的患者无需调整剂量。

7.    建议患者在服用西酞普兰时若发现心率或心律异常应立即就医。

参考资料：

1.      National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine. PubMed Drug & Supplements Monograph Citalopram. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a699001.html⁷. Accessed July 20, 2011.

 （FDA网站）

美国FDA增加密固达（咪来膦酸）新禁忌症

并更新肾损害警告

2011年9月1日，美国食品药品管理局（FDA）发布药品安全性信息称，已批准更新密固达（咪来膦酸）的产品说明书，以更好地告知医疗专业人员和患者肾功能衰竭风险的信息。肾功能衰竭是有发生肾损害危险因素的患者服用密固达而发生的罕见的、严重的不良反应。FDA已接到密固达服用后发生需要透析或致死的急性肾功能衰竭的报告。

咪来膦酸被批准用于癌症相关的适应症，以商品名择泰（Zometa）和密固达销售，上述内容只在密固达的说明书中进行了更新。择泰和密固达的说明书的警告和注意栏里已经对其肾毒性进行了警示。对患肾损害的患者也提出了减量使用的建议。

FDA在2009年1月进行的上市后的评估中发现了5例使用密固达后因急性肾功能衰竭死亡的病例。基于这次评估结果，2009年3月对密固达说明书的警告和注意栏进行了更新，建议每次密固达给药前测定血肌酐的浓度，并添加了临床试验中发现肾损害的报告。FDA于2009年发表的一篇药物安全性通讯中也报告了肾损害和急性肾功能衰竭的上市后病例。

在2009年3月的说明书更新后，FDA通过不良反应报告系统（AERS）持续收到肾功能衰竭的报告。2011年4月进行的后续评估进一步发现了11例注入密固达后急性肾功能衰竭致死的病例及9例需要透析的肾损伤病例。

基于AERS提供的病例信息，FDA得出结论认为，应在密固达的说明书中增加已确定的几个促进密固达肾毒性的危险因素。发生肾功能衰竭的危险因素包括潜在的中度或重度肾损害、与密固达同时服用具有肾损伤（肾毒性）的药物或利尿药、或服用密固达前后患有重度脱水。其中，有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险随年龄的增加而增加。FDA认为，医疗专业人员进行适当的患者选择及监测可降低不良反应发生的可能性，从而确保密固达的安全使用。

此次药品说明书的更新将通过向医疗专业人员提供最新的处方信息及患者监护而增强密固达的安全使用。更新后的说明书提示密固达禁用于肌酐清除率低于35mL/分的患者或者有急性肾损伤迹象的患者。说明书还建议医疗专业人员在给予密固达前应筛选患者，以发现处于危险中的患者，并监测服用密固达的患者的肾功能。

患者的密固达使用指南也将更新，以包含这一肾损害的风险。此外，密固达的生产企业还将发送致医生信，以告知这一危险信息。

FDA提醒医疗专业人员：

l    密固达用于肌酐清除率低于35mL/分的患者或者有急性肾损害迹象的患者是禁忌的。

l    在密固达给药前应继续对患者进行筛选，以发现那些患有潜在急性或慢性肾损害、高龄或脱水的患者。有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险最高。对这些患者应谨慎使用密固达。

l    患有由发烧、败血症、胃肠道损失或利尿治疗等引发的潜在肾疾患和脱水的患者发生急性肾功能衰竭的风险增加。有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险随年龄的增加而增加。

l    每次给药前需计算肌酐清除率。对有风险的患者，在密固达给药后还应间歇监测肌酐清除率。肌酐清除率应根据实际体重使用Cockcroft-Gault公式计算。

参考资料：

1. National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine. PubMed Health Diseases and Conditions Monograph Kidney Failure. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/kidneyfailure.html. Accessed July 10, 2011

（FDA网站）

美国FDA增加黑框警告警示肿瘤坏死因子α（TNFα）

阻滞剂的军团杆菌和李斯特菌感染的风险

2011年9月7日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，通知医疗专业人员所有肿瘤坏死因子α（TNFα）阻滞剂类药物的黑框警告已经更新，以警告服用此类药物的患者发生严重的、有潜在致死风险的军团杆菌和李斯特菌感染的风险。此外，所有TNFα阻滞剂类药品说明书的黑框警告与警告和注意栏也均已修订，使它们包含严重感染风险和与之相关的致病病原体的一致信息。

TNFα阻滞剂类药物是生物制剂，用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、牛皮癣、和/或幼年特发性关节炎。TNFα是免疫抑制剂，因此其服用者发生严重感染的风险增加。

严重的、甚至致命的感染是TNFα阻滞剂的已知风险。这些感染可能涉及各个器官、系统和部位，由细菌、分枝杆菌（如肺结核）、真菌（如组织胞浆菌病、曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌、肺囊虫病）、病毒（如乙肝），以及其他条件致病菌（这些有机体通常不会导致健康人患病，但在免疫系统（抵抗力）低下的人群中会引起严重的疾病）引起。

FDA是基于近期对服用TNFα阻滞剂时发生感染的病例评价而发布上述安全性更新信息的。目前，在美国上市的TNFα阻滞剂有5种：Remicade (英夫利昔单抗)、Enbrel（依那西普）、Humira（阿达木单抗）、Cimzia（certolizumab pegol）和Simponi（golimumab），分别于1998年8月、1998年11月、2002年12月、2008年4月、2009年4月由FDA批准上市。

FDA已发现TNFα阻滞剂治疗的患者产生军团菌性肺炎的病例。对FDA不良反应报告系统（AERS）数据库进行检索时，发现80份服用英夫利昔单抗？？、阿达木单抗、依那西普和golimumab的患者出现军团菌性肺炎的报告。这些患者平均56岁（范围：25~85岁）。其中TNFα阻滞剂的最常见的适应症是类风湿关节炎（65%）。军团菌性肺炎发病前TNFα阻滞剂的平均服用期间为10.4个月（范围：小于1个月～73个月）。80例患者中有30份报告提供了确诊军团菌性肺炎的实验室检查数据。其中许多患者还同时使用了甲氨蝶呤和/或皮质激素。这些病例中共有14个死亡病例。

另外，医学文献检索还发现了23份因治疗风湿性疾患、炎症性肠道疾病和牛皮癣而服用TNFα阻滞剂后导致军团菌性肺炎的病例报告。这23名患者的年龄在26至71岁之间，服用的TNFα阻滞剂包括英夫利昔单抗？？、阿达木单抗和依那西普。其中21例还同时服用了免疫抑制药物（最常用的是甲氨蝶呤和/或糖皮质激素）。4名患者出现了需要人工呼吸的重度肺炎，5名患者进入了重症监护室治疗。3名患者死亡。其中1名患者再服用TNFα阻滞剂后又一次发生了军团菌性肺炎。

FDA还接到了服用TNFα阻滞剂导致单核细胞增生李斯特菌引起的重度感染的病例报告。医学文献检索发现了26篇已发表的关于TNFα阻滞剂导致李斯特菌感染（包括脑膜炎、菌血症、眼内炎和败血症）的病例报告。其中有7例死亡病例。许多报告还提到患者同时使用了免疫抑制剂。此外，FDA在对上市前2期、3期临床试验以及上市后监测中发现的、实验室确诊的感染的数据进行评价时也发现了李斯特菌感染致死的病例。

FDA提醒医疗专业人员：

l    服用TNFα阻滞剂的患者发生涉及各个器官、系统和部位的严重感染的风险增加，这些感染由细菌、结核分枝杆菌、真菌、病毒（如乙肝）、寄生性以及其他条件致病菌引起，可能导致入院甚至死亡。

l    对于患有慢性或反复性感染、以及导致易感染的基础疾病的患者，在开始TNFα阻滞剂治疗前应慎重考虑其风险和收益。

l    65岁以上及同时服用免疫抑制剂的患者发生感染的风险更高。

l    TNFα阻滞剂治疗开始前和治疗中应定期对患者进行活动性肺结核的评估及隐性感染的检查。

l    应监测TNFα阻滞剂服用者发生严重感染的症状和体征。

l    对具有发生侵入性真菌感染风险的、患有严重全身性疾病的患者应考虑经验性的抗真菌治疗。

l    在处方TNFα阻滞剂的同时应鼓励患者阅读用药指南。

参考资料：

1. Hofmann A, Beaulieu Y, Bernard F, Rico P. Fulminant legionellosis in two patients treated with infliximab for Crohn's disease: case series and literature review. Can J Gastroenterol. 2009; 23:829-33.
2. Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A, Hasler P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology. 2003;42:617-21.
3. Tubach F, Ravaud P, Salmon-Céron D, Petitpain N, Brocq O, Grados F, et al. Emergence of Legionella pneumophila pneumonia in patients receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists. Clin Infect Dis. 2006;43:e95-100.
4. Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum. 2006;54:2368-76.
5. Beigel F, Jürgens M, Filik L, Bader L, Lück C, G？ke B, et al. Severe Legionella pneumophila pneumonia following infliximab therapy in a patient with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:1240-4.
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法国暂停酮康唑200mg片剂的销售和上市许可一年

英国MHRA更新对乙酰氨基酚的儿童使用剂量

加拿大警示甲氧氯普胺引起迟发型运动障碍的风险

欧盟EMA警示儿童及青少年使用甲流疫苗引起突发性睡病的风险

加拿大发布关于10％的葡萄糖酸钙注射液中含铝的安全性信息

FDA警示氟康唑妊娠早期用药导致出生缺陷的风险

英国MHRA警告中药雷公藤的严重副作用

法国暂停酮康唑200mg片剂的销售和上市许可一年

2011年6月8日，法国卫生安全和健康产品委员会（AFSSAPS）发布信息，通知医疗专业人员及消费者，由于使用里素劳（酮康唑片剂）200mg进行抗真菌治疗的患者具有发生潜在的不可逆的和致命性的严重肝损伤的风险，决定自2011年7月11日起暂停里素劳200mg片剂的上市许可和销售一年。里素劳200mg片剂不再用于真菌感染治疗（全身性/内脏、皮下或浅表性感染），只临时批准用于患有库兴（氏）综合症、需要酮康唑治疗的患者。里素劳的其他剂型（乳膏、洗剂和栓剂软胶囊）不受此影响。

AFSSAPS对里素劳200mg片剂的效益/风险比进行了评估，评估的数据包括法国药物警戒及已发表文献的数据。在法国药物警戒数据库中（1985-2010年），酮康唑口服用药后报告了129例可疑的肝损伤病例。其中包括64例肝炎病例，4例中毒性肝炎，3例细胞溶解型肝炎，7例胆汗淤积性肝炎，5例肝功能衰竭和3例死亡病例。外用酮康唑未有肝损害的病例报告。

另外，文献中的数据证实了酮康唑的肝毒性风险。120篇已发表的相关文献中，半数涉及急性（48）、严重（16）、慢性（4）或硬变（1）效应。急性损伤主要涉及细胞溶解型疾病，这类疾病有时会预后不良（几十例病例）或需要进行肝移植。5篇文献中报告了再激发阳性；肝毒性的发生时间在用药后1天至24周之间；再激发病例的发病时间更短。此类肝毒性在大鼠细胞培养中可再现，且可能是与剂量和（或）时间相关。此类肝毒性主要是针对局部真菌病（浅表性皮肤疾病或甲霉菌病）进行系统治疗后报告的。文献中报告的患者口服酮康唑急性毒性的发生率差异较大，大概在0.05%至12%之间。

药物警戒数据库检索分析及文献分析也显示，与其他“唑类”药物相比，酮康唑发生肝毒性的频率和严重性似乎较高。其中，Garcia-Rodriguez的文章（酮康唑和其他抗真菌药使用者中急性肝损伤风险的队列研究。Br J Clin Pharmacol 1999;48:847-52）报告了不同抗真菌药间的肝毒性比较分析。该研究的数据来自英国全科医师GPRD数据库（1991至1996年之间），纳入了69830名患者（对应于149384份处方）。这篇文献表明，酮康唑与其他抗真菌剂相比，特别是与其他唑类抗真菌药相比，具有更高的肝风险，使用酮康唑后急性肝损伤的发生比其他抗真菌药明显赠高（如下表所示）。

表5 口服抗真菌药物的当前使用者中急性肝损伤的估计发生率

基于上述所有发现，酮康唑的肝毒性的发生频次以及严重程度均比其他唑类抗真菌药更高。AFSSAPS认为，针对酮康唑口服制剂的所有抗真菌的适应症，相对于目前可选的其他治疗来说，其获得的效益均不能超过其肝毒性风险。因此决定暂停里素劳200mg片剂的上市许可和销售。

英国MHRA更新对乙酰氨基酚的儿童使用剂量

英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，将对乙酰氨基酚溶液剂的儿童使用剂量进行更新，以确保各年龄段儿童均可获得最佳用量。

对乙酰氨基酚目前推荐的用法用量中年龄段的划分跨度较大，每个用药范围均可选择5mL或10mL的给药剂量。因此，同一年龄段中体重较轻且服用最高推荐剂量的儿童与体重较重且服用较低推荐剂量的儿童的每千克体重用量存在差异。而这也可能导致服用较高剂量而体重较轻的儿童的服用剂量高于其所需的有效治疗量。

为解决这一问题，更新后的对乙酰氨基酚溶液剂使用剂量中对年龄段的划分更加详细，且每个年龄段的使用剂量只有一个选择。虽然医院的标准做法是按每千克体重对儿童给药，但这对在家使用的儿童来说不太实用。新的用法用量将保留按年龄段给药的方法以及2.5mL与5.0mL的增量单位。但是，此次对乙酰氨基酚使用剂量的更新不会修改2-3个月小儿中用于疫苗接种后症状的推荐剂量。

新的对乙酰氨基酚使用剂量将出现于2011年底上市的产品使用说明书中，新的药品包装中还将包含一个帮助精确给药的测量工具；现在销售中的对乙酰氨基酚产品无需下架。新的用法用量也适用于对乙酰氨基酚的儿科处方药。

（MHRA网站）

加拿大警示甲氧氯普胺引起迟发型运动障碍的风险

2011年7月20日，加拿大卫生部发布信息，通知医疗卫生人员及消费者甲氧氯普胺药品说明书即将修订，修订后的说明书加强关于迟发型运动障碍风险的警示信息。迟发型运动障碍的特征为不自主的肌肉运动（主要是脸部）。这一风险随着治疗期间的延长而增加，且在老年人，特别是老年女性中较高。

甲氧氯普胺是一种处方药，通常用于治疗因胃排空延迟而引起的消化障碍，通过加快食物在胃肠的通过速度而发挥治疗作用。迟发型运动障碍是甲氧氯普胺已知的副作用，主要表现为舌、脸部、口或下颌的不自主运动，这些运动包括舔唇咂嘴、咀嚼、舌卷缩或伸舌；有时躯干或四肢也会出现不自主运动，如下肢颤抖。目前迟发型运动障碍尚无有效的治疗方法。现有的药品处方说明中已含有此风险信息。

加拿大卫生部正要求国内所有甲氧氯普胺的生产企业对说明书进行修改，以包含以下关于这一风险信息更强烈、更详细的警示信息：

l 甲氧氯普胺治疗的患者可能发生迟发型运动障碍。老年人，尤其是老年女性是高危人群。

l 这一风险随治疗期间及用药总量的增加而增加。

l 长期治疗（大于12周）中产生不可逆性迟发型运动障碍的可能性较大。

l 在少数情况下，短期低剂量用药也可能引起迟发型运动障碍，但在治疗停止后症状会随时间部分或完全消失。

l 早期迟发型运动障碍不易发现。

l 应尽量避免使用甲氧氯普安超过12周，除非确定其效益高于风险。

加拿大卫生部还提醒医疗专业人员，甲氧氯普胺不可用于以下疾病的治疗：呃逆、糖尿病性胃轻瘫（胃部分麻痹）、孕期恶心呕吐、饮食失调引发的腹胀或便秘。

（加拿大卫生部网站）

欧盟EMA警示儿童及青少年使用甲流疫苗

引起突发性睡病的风险

2011年7月27日, 欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）发布信息称，完成了对甲流疫苗Pandemrix的评估,评估结论认为Pandemrix与年轻人中罕见的突发性睡病风险有关,但也确认其效益仍大于风险。基于这一评估结果,EMA建议限制甲流疫苗Pandemrix的使用,对于20岁以下人群仅在无季节性三价流感疫苗时或需要对H1N1病毒免疫(如有发生感染并发症风险的人群)时使用，并要求就此更新Pandemrix的产品说明书。

Pandemrix是一种注射型处方疫苗，用于预防由2009年甲型H1N1病毒引起的流行性感冒，于2009年9月在欧盟获准上市。突发性睡病（narcolepsy）是一种罕见的睡眠障碍（发生率约为每年每百万人中有10例），其特征为白天过度嗜睡，有时还会伴有突发性肌无力（猝倒症，cataplexy）。突发性睡病的准确原因目前尚不清楚，但普遍认为该病症由基因和环境因素引发。

欧盟关于接种Pandemrix与突发性嗜睡之间可能存在关联性的评估是在芬兰和瑞典的儿童和青少年中发生突发性睡病的报告有所增加后启动的。报告的突发性睡病病例是在2009年底及2010年初甲型H1N1大流行时接种疫苗后发生的。目前的评估是基于季节性使用的背景下进行的。

CHMP审查了所有可利用的可能与Pandemrix使用相关的突发性睡病数据及对其综合效益风险影响相关的数据。这些数据包括在芬兰和瑞典进行的流行病学研究结果、一些欧盟成员国开展的安全性监测数据分析结果以及欧盟地区的病例报告。此外还包括一项在8个欧盟成员国中开展的研究突发性睡病与流感疫苗关联性的流行病学研究的初步研究结果，这项研究由欧洲疾病预防控制中心（ECDC）通过公共卫生研究中心网络系统协调开展（VAESO）。另外，为审查Pandemrix突发性睡病的最新数据，CHMP还采用了一个包括儿科神经病学、疫苗学、免疫学、睡眠障碍、传染病、流行病等领域的特别专家会议，以及加拿大卫生部、WHO和ECDC的建议。

CHMP认为在芬兰和瑞典开展的关于Pandemrix的流行病学研究设计良好，结果显示这两个国家内Pandemrix接种与儿童和青少年发生突发性睡病有关；与未注射疫苗的儿童和青少年相比，接受Pandemrix接种的同年龄人群中发生突发性睡病伴随或不伴随猝倒的风险增加了6到13倍，相当于每10万接种人群中的发病人数增加了约3到7例。该风险增加在20岁以上的成年人并未发现。此类风险虽未在其他国家得到确认但是不能排除。

CHMA提醒医疗专业人员，在向儿童及青少年处方Pandemrix时，应考虑这些流行病学研究结果，并权衡其效益及潜在风险。

（EMA网站）

加拿大发布关于10％的葡萄糖酸钙注射液中

含铝的安全性信息

2011年7月20日，加拿大卫生部发布警示信息称，虚弱人群胃肠外营养时暴露于铝与严重的中枢神经系统毒性、骨骼及肝脏损伤以及贫血的发生相关。Pharmaceutical Partners of Canada Inc. (PPC)生产的葡萄糖酸钙注射剂中含铝，且用于胃肠外营养。

葡萄糖酸钙注射液中的铝来自于玻璃药瓶中铝的渗出。铝暴露量超过4-5ug/kg/天即可致严重的中枢神经系统以及骨骼毒性。高危人群包括早产儿、婴幼儿、肾机能障碍患者以及接受长期胃肠外营养的患者，其中需要高剂量葡萄糖酸钙的早产儿的危险性最高。

PPC生产的10%葡萄糖酸钙注射液中铝的最大含量不超过9400ug/L。但这仅为最大含量，给药时的具体含量并不清楚，因为含量会随时间增加。不同规格（如10mL、50mL、100mL）产品中铝的含量差异不大。此产品说明书的警告栏中也包含对此风险信息的说明。

PPC及加拿大卫生部警示医疗专业人员，在向易感人群处方胃肠外营养的葡萄糖酸钙注射液时应考虑铝的暴露量及其危险性，应及时考虑替代疗法或转向口服钙治疗。

为解决铝毒性这一问题，PPC正在研究替代加工过程及替代包装材料，如塑料瓶，并将确认这些方法是否能有效减少药品中铝的含量以及是否适于使用。

（加拿大卫生部网站）

FDA警示氟康唑妊娠早期用药导致出生缺陷的风险

2011年8月3日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发布通告称，妊娠早期长期大剂量服用抗真菌药氟康唑（400-800mg/天）可能与一些罕见、显著的婴儿出生缺陷的发生有关。但用于治疗阴道霉菌感染（念珠菌病）的低剂量氟康唑（150mg）单次服用并不存在这一风险。

子宫内长期暴露于大剂量氟康唑后出生的婴儿特征包括：短头、宽头、面容异常、颅盖发育异常、唇裂/腭裂、弓形股骨、肋骨及长骨细薄、肌无力、关节畸形以及先天性心脏病。

氟康唑用于阴道、口腔、咽喉、食道等器官的酵母菌感染和某些特定种类真菌引起的脑膜炎的治疗，以及对骨髓移植前由于接受化学疗法或放射疗法而可能发生感染的患者的酵母菌感染的预防。

FDA这一警示信息是基于几篇已发表的、关于在妊娠早期为治疗真菌感染而长期大量服用氟康唑（400-800mg/天）的母亲出生的新生儿发生罕见的、显著的先天异常的病例报告医学文献。其中4篇报告是关于母亲为治疗球孢子菌性脑膜炎而长期大量静脉内注射氟康唑病例，另外一篇则是关于一位人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的母亲为治疗阴道念珠菌病而长期大量口服氟康唑病例的报告。与大剂量氟康唑使用相关的病例均具有称为Antley Bixler症候群的常染色体性隐性遗传病的特征，这些先天异常在一般人群中较为罕见，并与动物子宫内暴露氟康唑后产生的异常相似。

妊娠早期长期大剂量使用氟康唑的人体致畸风险的程度尚不清楚。上述5篇病例报告中大剂量长期自宫内暴露氟康唑后发生了显著的、罕见的出生缺陷显示了氟康唑引起胎儿异常可能是药物阈值效应。

但是，医学文献中的数据并未显示妊娠早期低剂量口服氟康唑与先天异常相关。少数几项已发表的流行病学研究也未显示低剂量（多数患者仅口服150mg一次）子宫内暴露氟康唑婴幼儿产生异常。然而，大多数的研究规模太小，以至于无法从总体上精确检出主要出生缺陷发生增加的风险。此外，这些研究中也没有一个研究规模足够大而能精确检测出罕见的或特定的出生缺陷或症候群的风险增加。

（FDA网站）

英国MHRA警告中药雷公藤的严重副作用风险

2011年8月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布中药雷公腾的严重副作用风险的信息。建议消费者不要使用未批准的含有中药成分雷公藤的产品，主要是因为雷公藤不但有生殖毒性，还对肝、肾、免疫系统、血液以及心脏等产生严重副作用。

 MHRA通过黄卡自发报告系统收到一例报告，显示其潜在的严重副作用可能与使用雷公藤有关。该产品可以通过互联网获得，也可以在一些英国的中药店买到，主要作为天然中药产品用于治疗类风湿关节炎、其他的自身免疫性疾病和银屑病，该产品主要以用于制备茶的饮片形式和片剂形式出售。

MHRA要求医疗专业人员保持警惕并建议正在使用该产品的人员停止服用。

（MHRA网站）

美国FDA警告吡格列酮引起膀胱癌的风险

加拿大警告妊娠期使用抗精神病药对新生儿的风险

美国FDA警告伐尼克兰对心血管疾病患者的风险

EMA完成对尼美舒利的评估

美国FDA修订促红细胞生成制剂在慢性肾病患者中的用药剂量

美国FDA警告子宫内暴露丙戊酸钠致小儿认知发展障碍的风险

美国警告吡格列酮引起的膀胱癌风险

2011年6月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警示糖尿病治疗药吡格列酮用药超过1年可能引起膀胱癌的风险。并于8月4日更新了含吡格列酮药物的产品说明书，在警告和注意事项中包含了此风险信息。吡格列酮通常与膳食控制以及锻炼结合，用以帮助Ⅱ型糖尿病成年患者控制血糖。

吡格列酮的膀胱癌风险是基于一项正在进行的为期10年的流行病学研究的5年中期分析数据。这项研究是一项为期10年的观察性队列研究及巢式病例对照研究，主要研究与使用吡格列酮有关的的膀胱癌的长期风险。研究的对象来自KPNC（Kaiser Permanente Northern California）健康计划成员中40岁及以上的糖尿病患者。其中排除之前已患有膀胱癌或者加入KPNC后六个月内患膀胱癌的患者后，队列研究总计包括193,099名糖尿病患者。队列研究的主要终点是KPNC癌症登记处发现的新发生的确诊膀胱癌，主要关注的暴露药物为比格列酮，其用量、用药持续时间以及潜在的混杂因素也纳入了研究中。

五年中期分析包括了1997年1月1日至2008年4月30日的统计数据，比格列酮的平均治疗时间为2年（0.2年～8.5年）。研究者并没有观察到比格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性（危险比(HR)=1.2；95%置信区间（CI）:0.9～1.5），但发现随着用药剂量和用药时间的增加，膀胱癌的发生风险也上升，暴露时间达到24个月的患者其风险的升高已经具有统计学意义（HR=1.4；95%CI:1.03～2.0）。

此外，FDA也关注了另外一项利用国际社会保障协会数据进行的回顾性队列研究。此研究对约150万糖尿病患者进行了为期4年（2006～2009年）的跟踪调查。其研究结果显示，与使用其他抗糖尿病药物相比，使用吡格列酮的患者发生膀胱癌风险显著增加（HR=1.22；95%CI：1.03～1.43）,研究结果显示累积剂量≥28,000mg（HR=1.75; 95%CI：1.22 to 2.5）以及用药1年以上（HR=1.34; 95% CI：1.02 to 1.75）时存在剂量效应。该风险仅限于男性患者（HR=1.28; 95% CI:1.09～1.51），女性患者中膀胱癌病例寥寥无几。基于此项研究结果，法国药监当局停止了吡格列酮的使用，德国也建议不对新患者使用该药物。

FDA提醒医疗专业人员,不应对活动性膀胱癌患者使用吡格列酮产品; 对有膀胱癌病史的患者，应妥善权衡血糖控制的效益与癌症复发的未知风险，慎用吡格列酮产品。

参考资料：

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2.    SDI, Vector One？: Total Patient Tracker (TPT). January 2010-October 2010. Data extracted 12-15-10.

(FDA网站)

加拿大警告妊娠期使用抗精神病药对新生儿的风险

2011年6月15日，加拿大卫生部发布信息，通知医疗卫生人员以及消费者所有抗精神病药的说明书即将修订。新修订的说明书将包括有关孕妇在妊娠晚期使用此类药品后新生儿出现异常肌肉运动及撤药症状风险的安全性信息。

新生儿出现的异常肌肉运动及撤药症状包括：激越、肌张力增加或减低、震颤、嗜睡、严重的呼吸困难及喂食困难。症状的严重程度不等：一些新生儿的症状会在几个小时或几天内消失，不需要进行治疗，另外一些新生儿则比较严重需要治疗。

抗精神病药用于治疗精神分裂症及双相障碍等精神病。加拿大卫生部现已要求所有抗精神病药的生产企业对说明书进行相关修订，以包含此安全性信息。

（加拿大卫生部网站）

美国FDA警告伐尼克兰对心血管疾病患者的风险

2011年6月16日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发布通告，戒烟辅助药伐尼克兰可能与心血管疾病患者中某些心血管不良事件的轻度风险增加有关。此安全性信息将添加到伐尼克兰说明书的警告和注意事项中，患者用药指南也将相应进行修改，使患者了解此潜在风险。

FDA审查了一项评价伐尼克兰用于戒烟的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。该试验的对象为700名，年龄在35岁到75岁之间，在筛选访视前至少2个月被诊断为稳定的、有证据的心血管疾病（除高血压以外或合并高血压）患者。患者被随机分配接受伐尼克兰1mg一天两次（n=350）或安慰剂治疗（n=350）。研究包括12周的治疗期，继以40周的非治疗期。

研究结果显示，伐尼克兰组第9周到第12周、以及第9周到第52周的持续戒烟率(CQR)统计学上均明显高于安慰剂组（p＜0.0001），证明伐尼克兰能够有效帮助患者戒烟，并保持戒断长达1年。但是，伐尼克兰治疗的患者中报告某些心血管不良事件的人数高于安慰剂组。这些事件包括心绞痛、非致死性心肌梗塞、需要冠状动脉血运重建和新诊断的外周血管疾病，或接受外周血管疾病治疗，如下表所示。

52周研究期间判定的心血管事件（任一治疗组中≥1%）

*伐尼克兰治疗组中3名患者不符合研究方案规定的稳定心血管疾病的定义，但是包括在了安全性分析群体中。

+伐尼克兰治疗组需要冠状动脉血运重建的患者中，包括5名已计算在非致死性心肌梗塞和/或因心绞痛住院的患者。安慰剂组需要冠状动脉血运重建术的患者中，包括2名已计算在非致死性心肌梗塞和/或因心绞痛住院的患者。

FDA提醒医疗专业人员，吸烟是心血管疾病的一种独立且主要的危险因素，戒烟对此类患者群体非常重要。决定是否对患有心血管疾病的吸烟者使用伐尼克兰进行治疗时，应衡量用药的已知效益和潜在风险。

FDA仍在评价伐尼克兰的心血管安全性，并且要求其生产企业对随机、安慰剂对照试验进行一项大规模的荟萃分析。

（FDA网站）

EMA完成对尼美舒利的评估

2011年6月23日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）发布信息称，EMA完成了对尼美舒利的评估，评估结论认为尼美舒利药物治疗急性疼痛及原发性痛经的效益超过风险，但此类药物不可再用于治疗骨关节炎。

尼美舒利是一种非甾体抗炎药，用于治疗急性疼痛、痛性骨关节炎及原发性痛经。

EMA对尼美舒利的胃肠系统及肝脏的安全性一直比较关注， CHMP对其使用的效益及风险进行了全面的评估，评估的数据包括尼美舒利的生产企业在2007年进行的流行病学研究结果，以及所有可利用的药品不良反应报告和已发表的数据。

评估结论认为，尼美舒利在治疗急性疼痛方面与其他非甾体抗炎药（NSAID）一样有效，如双氯芬酸、布洛芬及甲氧萘丙酸。在安全性方面，尼美舒利的胃肠毒性的风险与其他NSAID类药物相同；但是，尼美舒利较其他抗炎治疗具有更高的肝毒性风险。

此前，委员会已对尼美舒利的使用进行了多项限制，以降低肝毒性发生的风险。在对已有数据进行评估后，CHMP进一步对其使用进行限制，建议尼美舒利不得再用于治疗痛性骨关节炎。主要是因为尼美舒利用于此慢性疾病的治疗会增加其长期用药的风险，进而增加产生肝毒性的风险。

（EMA网站）

美国修订促红细胞生成制剂的慢性肾病患者的

用药剂量

2011年6月24日，美国FDA发布安全性警示信息，通报医护人员有关促红细胞生成制剂（ESAs）用于慢性肾病（CKD）治疗应用更保守剂量的建议，以此来提高此类药物的安全性。FDA的建议是基于有数据显示在此类患者中ESAs使用后心血管事件的风险增加。新的推荐剂量是基于临床试验作出的，试验结果显示，在CKD患者中使用ESAs促使血红蛋白水平超过11 g/dL相对与低一些的血红蛋白水平不能提供更多的效益，但会增加严重心血管不良事件的发生风险，例如心脏病发作或中风。

ESAs 通过激发骨髓产生红细胞以减少输血的需求来治疗某些类型的贫血。生产企业已经更新的ESAs产品说明书的黑框警告、警告和注意事项以及用法用量部分，以包含此新的安全性信息。

FDA建议医护人员在CKD患者中使用ESAs来降低输血的需求时应权衡严重心血管不良事件的增加风险，并应告知患者目前已知的潜在的风险和效益。同时，治疗应该个体化，并应尽量使用最低的ESA剂量来降低输血的需求。

（FDA网站）

美国FDA警告子宫内暴露丙戊酸钠致

小儿认知发展障碍的风险

2011年6月30日，基于一项流行病学研究的结果，美国食品药品管理局（FDA）向医疗专业人员发布信息称，与使用其他抗癫痫药相比，妇女在怀孕期间服用丙戊酸钠及其相关产品（丙戌酸、双丙戊酸钠），出生的儿童发生低认知测验分数的风险增加。

丙戊酸钠产品是FDA批准的治疗癫痫、双相障碍（躁郁症）的躁狂型或混合型发作、以及预防偏头痛的药物。此外，这些药物还超适应症用于一些其他的疾病，特别是其他的精神病。

这项流行病学研究以及支持性研究分别对3岁及5～16岁的儿童进行了认知测验。研究发现，胎儿时期暴露于丙戊酸钠的儿童的认知测验分数较胎儿期暴露于其他抗癫痫药或无抗癫痫药物暴露的儿童要低。其中最大的一项研究是在美国和英国进行的一项前瞻性队列研究，其结果发现，3岁儿童中全妊娠期间暴露于丙戊酸钠的儿童的能力鉴别量表（DAS）测试的分数（92（95%CI：88～97）低于产前暴露于其他抗癫痫药单剂治疗的小儿：拉莫三嗪（101（95%CI：98～104））、卡马西平（98（95%CI：95～102））、苯妥英（99（95%CI：95～104））。DAS的平均分数为100（标准差15），此测验是针对2.5～17岁儿童的认知能力成套测验。虽然所有研究均存在方法学上的局限，但已提供有力的证据证明丙戊酸钠的子宫内暴露会导致出生的儿童产生认知发展方面的副作用。不过，妊娠期间暴露于丙戊酸钠及其相关产品对认知发展的长期影响，以及这些影响是否也会出现于部分妊娠期间服用（比如妊娠早期）的情况目前尚不清楚。

FDA正在更新丙戊酸钠及其相关产品说明书的警告及注意事项、特殊人群用药中孕期用药以及患者用药指南，以增加产生低认知测验分数风险的信息。

FDA提醒医疗专业人员，应告知生育期妇女妊娠期间胎儿暴露丙戊酸钠会增加认知发展方面的副作用的风险，并告诫服用丙戊酸钠的有生育能力的妇女，在怀孕期间使用丙戊酸钠可致包括神经管缺陷在内的严重畸形风险增加。在向生育期妇女处方丙戊酸钠时应谨慎权衡其效益及风险，尤其是治疗那些并不会导致永久性损伤或死亡的疾病。但是，妊娠期间不对癫痫或双相障碍（躁郁症）进行治疗对孕妇自身及其胎儿都有害。如果不是必须使用此类药物，应考虑其他对胎儿出生缺陷有较低风险的替代药物。

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（FDA网站）

内容提要

欧盟EMA暂停丁咯地尔口服制剂的使用

美国FDA发布5α还原酶抑制剂（5-ARIs）的安全性信息更新

美国FDA更新含罗格列酮产品的风险管理计划限制其使用

美国FDA发布含屈螺酮口服避孕药的安全性信息更新

澳大利亚TGA发布质子泵抑制剂的低镁血症的风险

美国FDA发布关于限制使用辛伐他汀的警示信息

欧盟EMA暂停丁咯地尔口服制剂的使用

2011年5月20日，欧盟药品管理局发布消息，建议暂停使用含丁咯地尔口服制剂。鉴于丁咯地尔注射剂的风险/效益评估结果还未有最终结论，暂停使用丁咯地尔口服制剂是暂时的决定，人用药品委员会（CHMP）在评估结束之后将会对丁咯地尔有最终的结论。

欧盟关于丁咯地尔的评价工作是从法国2011年2月暂停使用丁咯地尔开始的。法国决定暂停使用丁咯地尔是基于其引起的严重甚至致命的神经和心血管不良事件，主要与无意或故意的药物过量有关。尽管药监部门采取了降低过量使用风险的监管措施，但是过量并导致严重不良事件的情况还是时有发生。

CHMP评价后得出结论认为，药监部门采取的监管措施不能够阻止严重不良事件的发生，特别是与使用过量有关的事件。CHMP 注意到该药对于间歇性跛行的患者只显示出有限的效益，而且相关研究也存在不足。因此，CHMP认为含丁咯地尔的片剂或口服溶液效益不大于风险，建议在欧盟范围内暂停该药的供给。

欧盟建议医生应该停止处方口服丁咯地尔，采取其他的治疗措施。服用该药的患者应向医生咨询相关的替代治疗方案。

相关信息参见《药物警戒快讯》2006第14期（总第31期）

（EMA）

美国FDA发布5α还原酶抑制剂（5-ARIs）的安全性信息更新

2011年6月9日美国FDA发布安全性信息称，5α还原酶抑制剂类药物产品说明书的[警告和注意事项]部分进行了更新，以包含新的高分化前列腺癌风险增加的安全性信息。此风险虽然比较低，但是医护人员应了解此安全性信息，在开始或继续使用5α还原酶抑制剂治疗男性患者时应权衡已知的风险/效益比。

新的安全性信息是基于FDA对两项大型、随机对照临床试验(前列腺癌预防临床试验（PCPT）和度他雄胺减少前列腺癌事件（REDUCE）临床试验)评估后得出的。两项临床试验表明，非那雄胺5mg和度他雄胺治疗后前列腺癌的整体风险降低了，整体风险降低主要是由于低风险型的前列腺癌的发生率降低了。然而，两项试验均显示使用非那雄胺和度他雄胺治疗后高分化前列腺癌的发生率升高了。

PCPT是个随机、双盲、安慰剂对照、多中心、为期7年的临床试验，该试验纳入了18，882名55岁及以上直肠指检正常及PSA水平≤ 3 ng/mL 的男性患者。那些存在前列腺癌高发风险的男性未纳入试验，如前列腺活检显示存在恶性前列腺上皮内肿瘤的男性。该试验对比了使用非那雄胺5mg (n=9423)与安慰剂(n=9459)相比前列腺癌风险的降低情况。PCPT的结果显示，男性使用非那雄胺与安慰剂相比前列腺癌的整体风险降低了26%( p<0.0001)。前列腺癌风险的降低局限在Gleason评分（GS）为6或更低的前列腺癌，然而，男性使用非那雄胺与安慰剂相比GS为8－10的前列腺癌的发生率增加了，非那雄胺是1.8%，安慰剂是1.1%。

REDUCE试验是随机、双盲、安慰剂对照的试验，研究度他雄胺用于降低50－75岁男性中活检确认的前列腺癌风险的有效性和安全性，该年龄段男性一般认为存在前列腺癌增加的风险。该试验纳入了8231男性，随机分为安慰剂组（n=4126）和度他雄胺(n=4105)组，度他雄胺0.5mg每日一次总共服用4年。在研究的第2年和第4年进行前列腺活检。 REDUCE试验结果显示，使用度他雄胺的男性与使用安慰剂的男性相比活检确认的前列腺癌的整体风险降低了23% (p<0.0001)。此整体风险的降低局限在GS6或更低的前列腺癌，度他雄胺的GS8－10前列腺癌的发生率相对安慰剂反而增加了，分别为1％和0.5%。

FDA建议医护人员在开始5-ARIs治疗前，进行适当的评估来排除其他的泌尿科疾病，包括前列腺癌，可能与良性的前列腺增生相似。使用5-ARIs治疗后，前列腺特异抗原（PSA）值通常可以在6个月内降低50％，不过个体接受5-ARIs治疗的患者PSA值降低程度可能会有差异。因此，在使用5-ARIs期间，任何确认的PSA值升高可能是存在前列腺癌的信号，即使此PSA值是在未使用5-ARIs 的男性的正常范围内，都应进行评估。另外，FDA提示医护人员5-ARIs 未被批准用于前列腺癌的预防。

（FDA）

美国FDA更新含罗格列酮药物的风险管理计划限制其使用

2011年5月18日美国FDA通报关于含罗格列酮药物的处方和使用的新的限制。在美国，用于治疗Ⅱ型糖尿病的这些药物的商品名是文迪雅，文达敏和文达锐。医护人员和患者必须注册参加一项专门计划来处方和使用这些药物。

此项新的限制是风险评估及最小化计划（REMS）的一个组成部分，FDA使用REMS来对上市药物的严重风险进行管理。新的限制是基于使用罗格列酮的患者心脏病发作风险增加的数据作出的。限制罗格列酮药物的处方和使用的决定是在2010年9月23日作出的。

FDA对文达敏和文达锐REMS进行了修订，因为REMS以前仅包括一份用药指导。REMS现在包括限制性获得及经销计划，适用于所有罗格列酮药物。

《文迪雅-罗格列酮药物处方和使用计划》REMS将罗格列酮药物的使用限于下列人群：

？ 已经成功使用这些药物进行治疗的患者；

？ 在使用其它抗糖尿病药物时无法对血糖进行控制的患者，在咨询医护人员后，不愿使用含吡格列酮的药物；

为了能处方和使用含罗格列酮的药物，医护人员和患者必须注册参加《文迪雅-罗格列酮药物处方和使用计划》。在2011年11月28日以后，罗格列酮将不能在零售药房获得。注册参加《文迪雅-罗格列酮药物处方和使用计划》的患者将通过邮购方式或从批准参加该计划的药房获得药物。

（FDA）

美国FDA发布含屈螺酮口服避孕药的安全性信息更新

2011年5月30日，FDA通报了其目前正在评估的含屈螺酮口服避孕药品种的新的安全性信息，此项评估将继续评价这些产品在女性中引起的血栓风险。

屈螺酮是一类黄体酮类雌激素。所有的避孕药丸都存在血栓的风险。几项流行病学研究表明，口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生血栓的风险比口服含左炔诺孕酮（另一种黄体酮类激素）的高。其他研究未观察到此风险的增加。

在静脉深部形成的血栓叫深度静脉血栓（DVT），DVT是避孕药丸的罕见但是严重的副作用。血栓可以从血管中松动脱落，通过循环系统到达肺部导致肺栓塞（PE），这可以引起患者死亡。

两项近期发表在《British Medical Journal》上的研究表明，口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生血栓的风险比口服含左炔诺孕酮的高，两项研究观察到口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生静脉血栓栓塞或肺栓塞的风险比口服含左炔诺孕酮的高2－3倍。

以前发表的研究也表明口服含屈螺酮的避孕药丸的女性有发生血栓的风险。这些研究有不一致的发现：两项欧盟和FDA要求的上市后研究未发现含屈螺酮的避孕药与含左炔诺孕酮或其他黄体酮类避孕药发生血栓的风险有差异。与此相反，两项2009年发表的其他研究表明，口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生血栓的风险比口服含左炔诺孕酮的高。

上述四项研究的信息已经在目前含屈螺酮的避孕药丸的产品说明书的[警告和注意事项]项下进行了相关描述。另一个FDA委托的考察激素类避孕药和血栓的关系的大型研究以及研究结果目前正在完结和评价当中。这项研究纳入了80万美国女性，主要是考察几个激素避孕药的血栓形成和血栓栓塞的风险，研究结果有望在今年夏末公布。

FDA目前正在评估这些研究的互相矛盾的结论，利用目前可获得的所有数据来整体评估含屈螺酮避孕药丸的风险/效益。如果有新的安全性信息FDA将及时告知公众。

FDA建议患者在咨询医生前不要停用含屈螺酮的避孕药丸，了解血栓的症状，如持续的腿疼、严重的胸痛或者突然的呼吸急促，如果出现上述症状，请及时就医。建议35岁以上且吸烟的女性患者不服用复方口服避孕药，因为这些患者的风险较高，可能会引起严重的心血管事件，包括血栓。

2011年5月27日，欧盟药监局在对目前可获得的数据（包括FDA正在评估的新发表的两项研究）评估之后，更新了含屈螺酮和乙烯雌二醇的口服避孕药的产品说明书，更新了静脉血栓栓塞风险的相关内容。

（FDA）

澳大利亚TGA发布质子泵抑制剂的低镁血症的风险

2006年，基于发现的两个个案，可疑的PPIs 致低镁血症甲状旁腺功能低下在澳大利亚被首次报道。长时间使用质子泵抑制剂(PPIs）与严重低镁血症如抽搐、癫痫、谵妄和心律失常存在潜在关联。尽管发生这种情况很少，处方者仍应警觉 PPI 关联的低镁血症。低镁血症患者需要中止PPIs治疗。

截至2011年3月，澳大利亚治疗产品局（TGA）接收了2545份关于PPIs的可疑不良反应报告，其中6份（0.2%）报告了低镁血症。有5份病例报告PPIs是唯一的怀疑药品，且在停用药品后血清镁水平恢复正常。

轻中度低镁血症可能无症状或呈现非特异性。严重低镁血症患者常出现低钾血症和低钙血症，将引发威胁生命的后遗症，如抽搐、癫痫和心律失常，如不补镁则不易校正。有部分文献报道，当持续使用PPIs时，对于校正低镁血症只是部分有效。

目前无论TGA的报告还是近来美国FDA的分析均来自那些使用PPI超过1年的患者，且尚无方法可以准确预知哪些人群处于高风险。对需要长期使用PPI治疗的患者，医生应加强对其出现潜在低镁血症的监测。已经出现低镁血症的患者应停止使用PPI。

美国FDA发布关于限制使用辛伐他汀的警示信息

2011年6月8日，由于肌肉损伤的风险增加，美国食品药品监管局（FDA）建议限制使用最高核准剂量的降胆固醇药物辛伐他汀 (80 毫克)。辛伐他汀 80 毫克应仅用于已采取此剂量治疗12 个月或以上且没有肌肉损伤证据的患者。辛伐他汀 80 毫克不能用于新发患者，包括已经采取低剂量药物的患者。除了这些新的限制，FDA 要求修改辛伐他汀说明书，以增加新的禁忌症以及合并使用某些药物时对辛伐他汀的剂量限制。

相比服用低剂量辛伐他汀或该类药物的其他药品的患者，服用辛伐他汀 80mg日剂量的患者出现肌病的风险增加。这种风险在治疗的第一年显示升高，往往是与某些药物相互作用的结果，且常与辛伐他汀相关肌病（simvastatin-related myopathy）的遗传易感性有关。

FDA修订了辛伐他汀和Vytorin（依替米贝/辛伐他汀）的标签，包括了新的80 mg剂量限制内容。FDA还修订了辛伐他汀、Vytorin和Simcor（烟酸/辛伐他汀）的标签，包括了当这些药与某些药物同时使用时的新剂量建议，合并用药产生的相互作用可增加辛伐他汀在体内的水平，从而增加出现肌病的危险。

FDA曾于2010年3月发布过关于辛伐他汀的严重肌损害风险的警示。此次针对含辛伐他汀的新药品说明书修订，基于FDA对一项7年的随机双盲临床实验研究（额外减少胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究，SEARCH）以及2010年3月关于高剂量辛伐他汀和肌损害风险升高有关数据的分析。

对FDA不良事件报告系统数据库的分析显示80 毫克剂量辛伐他汀导致致命横纹肌溶解症的报告高于低剂量辛伐他汀或低剂量其他多数他汀类的报告水平。SEARCH的研究发现支持了该结果。此外，其他的临床试验数据也有类似结论。

FDA提醒医护人员对于服用辛伐他汀40 mg不能充分降低LDL胆固醇水平的患者，应该选择另一种降胆固醇疗法；对需要合并使用与辛伐他汀产生相互作用药物的患者，尽可能选择潜在相互作用较低的药品；报告关于含辛伐他汀药品的不良事件。

• 　　编者按：

  　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，为推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极的作用。

  　　本期通报的品种为吡格列酮。由于发现该产品的使用可能与膀胱癌风险轻度升高相关，国外药品管理部门对该品种进行了评估并采取了适当的风险控制措施。我国药品监管部门也在一直关注吡格列酮的安全性问题，并开展了评估工作。为使广大医务人员患者了解吡格列酮的相关风险，国家药品不良反应监测中心特发布此期药品不良反应信息通报，以进一步规范吡格列酮的临床应用，降低其使用风险，保障公众用药安全。

  　　

  关注吡格列酮的膀胱癌风险

  　　吡格列酮为抗糖尿病药物，由于临床前和上市后研究发现该药可能增加罹患膀胱癌的风险，国内外药品管理机构先后开展了对吡格列酮的安全性评估，并采取了相关监管措施。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，权衡用药利弊，指导临床合理用药，特发布此期药品不良反应信息通报。

  　　一、 产品的基本情况

  　　吡格列酮为噻唑烷二酮类2型糖尿病治疗药，可减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏葡萄生成，提高外周组织的葡萄糖利用，从而降低血糖。

  　　吡格列酮于1999年首先在美国和日本上市，2000年通过集中审批程序在欧盟获准上市，目前该药品已在全球100余个国家销售和使用。我国于2004年首次批准吡格列酮进口，目前有包括天津武田药品有限公司在内的国内制剂生产企业20余家，产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂（与二甲双胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。

  　　国内批准的同类药物还有罗格列酮（商品名：文迪雅、爱能等），该药因存在严重心血管安全性问题，卫生部和国家食品药品监督管理局已于2010年9月发布了严格限制罗格列酮使用的风险管理措施。

  　　二、 国外有关膀胱癌的研究、评估及风险管理

  　　因为临床前动物试验和上市后人体研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的发生风险，上市许可持有者根据美国药品监督管理部门的要求开展了一项长达十年的流行病学研究。该项研究采集了美国凯泽永久健康研究中心北加州糖尿病登记处自1997-2002年间19万糖尿病患者的数据。对这些数据的中期分析结果显示，吡格列酮的使用与膀胱癌的发生没有显著相关性（HR=1.2，95%CI 0.9-1.5），然而随着使用时间的延长和累积剂量的增加，罹患膀胱癌的风险显著增加（暴露时间大于24个月，HR=1.5, 95%CI 1.1-2.0；累积剂量大于28克，HR=1.5，95%CI 1.1–2.2）。根据此项研究结果，美国食品药品管理局于发布了警示信息，并统一修订了吡格列酮说明书，增加对膀胱癌风险的进一步提示。

  　　法国卫生部门也组织开展了一项有关吡格列酮和膀胱癌风险的流行病学研究。该项研究采集了法国国民健康保障体系和医疗信息系统自2006-2009年间约150万名糖尿病患者的数据。研究显示，使用吡格列酮和膀胱癌的发生之间具有统计学意义的相关性（HR=1.22，95%CI 1.05-1.43），对于吡格列酮累积剂量较大以及长期使用的患者，膀胱癌的发生风险更高。在评估了此项研究以及其他相关数据后，2011年6月法国宣布暂停使用含吡格列酮的药物。

  　　鉴于已公布的流行病学研究结果以及法国采取的措施，欧洲药品管理局在欧盟范围内开展了针对吡格列酮与膀胱癌风险的评估工作。经过多次专家会讨论，欧洲药品管理局人用药品委员会得出结论，认为不同来源的证据显示吡格列酮可能轻度增加膀胱癌的发生风险，尤其是长期、高累积剂量的治疗，并决定修订产品说明书，将膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出现未明原因血尿的患者列入使用禁忌，同时决定采取其他一些措施将吡格列酮升高的膀胱癌风险降至可接受的水平。

  　　三、 国内外上市后监测数据

  　　截至2011年8月底，国家药品不良反应监测中心数据库中共检索到吡格列酮病例报告573例，不良反应表现共计720例次，主要不良反应为水肿（以下肢水肿常见）、头疼、头晕、恶心、皮疹、低血糖反应等。严重不良反应表现为：心衰、严重肝功能异常、低血糖昏迷等，未见膀胱癌病例报告。

  　　截至2011年7月底，世界卫生组织药品不良反应数据库中共收到吡格列酮病例报告6700余份，主要不良反应表现为：水肿（全身性水肿、末稍水肿）、体重增加、心力衰竭、血糖异常、呼吸困难、肝功能异常、头晕、头痛等。其中明确为膀胱癌或膀胱乳头瘤的病例64例次，占所有病例报告的0.95%。

  　　截至2011年3月，武田公司全球范围内共收到膀胱癌病例68例，其中42例是在美国2010年9月发布警示信息后收到的，这42例中有27例来自美国和加拿大。

  　　四、 建议

  　　流行病学研究提示，吡格列酮的使用可能小幅增加膀胱癌的发生风险，长期使用风险增加更明显。吡格列酮导致膀胱癌的作用机制尚不清楚，且膀胱癌有一定的背景发生率，可能为判断吡格列酮与膀胱癌的因果关注带来困难。鉴于吡格列酮流行病学研究提示的结果，医务人员和患者应该对吡格列酮的膀胱癌风险进行关注，采取适当措施防范吡格列酮可能带来的疾患，主动报告药品的不良反应。

  　　目前，药品监管部门正在与生产企业共同研究说明书更新事宜，在此期间，我们向广大医务人员和患者提出以下建议：

  　　1、 膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮。

  　　2、 在有效治疗的前提下，尽量使用低剂量的吡格列酮。

  　　3、 使用吡格列酮治疗，尤其是长期或高剂量治疗的患者，应定期进行检查，如尿液检查。

  　　4、 如患者在使用吡格列酮过程中如出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状，应立即就诊。

  　　5、 吡格列酮为处方药，患者应在医生的指导下使用。医生应定期评估吡格列酮的治疗效益，权衡用药利弊，为患者制定合理、安全的糖尿病治疗方案。

• 　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。尤其是广大医务工作者，在提高对药品不良反应认知的基础上，结合临床用药的品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积极地开展药品不良反应信息的收集和报告工作。药品生产和经营企业也由此增强了对防范药品安全隐患的高度责任意识，一些企业不仅注意收集被通报药品的不良反应病例，而且正着手开展药品上市后的安全性评价工作。

  　　本期通报的是胸腺肽注射剂引起的严重过敏反应问题。国家药品不良反应监测中心曾于2007年9月通报了该品种引起过敏性休克的情况，但近年来病例报告数据库资料显示，胸腺肽注射剂引起的过敏性休克等严重过敏反应仍占较高比例。为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解胸腺肽注射剂的安全性问题，降低用药风险，特以专刊形式再次通报此品种。

  　　

  关注胸腺肽注射剂的严重过敏反应

  　　胸腺肽注射剂是一种免疫调节药，包括注射用胸腺肽、胸腺肽注射液和胸腺肽氯化钠注射液三种剂型。临床上用于某些免疫功能低下疾病的辅助治疗。

  　　2007年9月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）对该品种的过敏性休克情况进行了通报。但病例报告数据库资料显示，近年来胸腺肽注射剂引起过敏性休克等严重过敏反应仍占较高比例。

  　　一、胸腺肽注射剂的严重过敏反应

  　　2003年至2011年4月30日，国家中心共收到怀疑药品为胸腺肽注射剂的不良反应/事件报告5459例，其中严重病例1326例，占24.29%。严重不良反应主要涉及全身性损害（93.74%），包括过敏样反应、过敏性休克、高热等；其次是呼吸系统损害（5.13%），包括呼吸困难、喉水肿、哮喘、胸闷、窒息；皮肤及其附件损害（0.45%），主要为严重皮疹。上述严重不良反应均与过敏反应相关。

  　　典型病例：患者，女，24岁，因“结核性胸膜炎”静脉滴注胸腺肽注射剂，约10分钟时突然出现心悸、胸闷、视物模糊、恶心、呕吐、大汗、四肢冰冷、面色苍白、脉搏微弱、血压下降，最低至70/40mmHg；皮肤可见小的点状出血。给予肾上腺素1mg、地塞米松20mg静脉注射，非那根25mg肌注。病情未见好转，再次给予肾上腺素1mg皮下注射，同时给予多巴胺20mg＋生理盐水100ml静脉滴注，低分子右旋糖酐、林格氏液扩容，甲强龙40mg静脉注射、多巴胺维持血压，患者病情逐渐平稳。

  　　二、不合理用药情况分析

  　　国家中心数据库病例资料显示，该品种存在不合理用药情况，主要表现如下：

  　　1．超剂量使用：胸腺肽注射剂药品说明书推荐使用剂量为每次20～80mg。国家中心数据库病例资料显示，使用剂量80mg以上的病例达45.16%，最高达600mg/次。

  　　典型病例：患者，男，30岁，因“带状疱疹”静脉滴注注射用胸腺肽200mg+5％葡萄糖注射液250ml，约10分钟时出现面色苍白、口唇发紫、呼吸困难、测不到血压。立即停止输液，给予吸氧、静脉注射地塞米松注射液10mg、0.1％肾上腺素注射液1ml、扑尔敏注射液10mg，20分钟症状缓解，1.5小时症状消失。

  　　2．超适应症用药：胸腺肽注射剂说明书提示，主要用于各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。国家中心数据库病例资料显示，有部分病例用药原因为预防非典型性肺炎、预防免疫力低下、鼻炎、咽炎、支气管炎、心脑血管疾病等，超出药品说明书规定的适应症范围。

  　　典型病例：患者，女，33岁，为“预防上呼吸道感染”静脉滴注注射用胸腺肽60mg+5%葡萄糖250ml，约3分钟时出现胸闷、气短、颜面潮红、恶心等症状，停止输液，予平卧位，继之患者面色苍白、口唇发绀，即给予吸氧，脉搏摸不到，血压测不到，心音低钝，立即静脉注射肾上腺素1mg、地塞米松5mg，5%葡萄糖250ml+地塞米松25mg静滴、5%葡萄糖250ml+多巴胺20mg、乳酸林格注射液500ml静滴，继续给予低分子右旋糖酐、能量合剂等扩容补液治疗，抢救1小时后患者心率正常, 血压逐渐恢复正常。

  　　3．不合理配伍用药：国家中心数据库病例资料显示，胸腺肽注射剂存在与多种药物混合使用、同瓶滴注的情况。

  　　典型病例：患儿，男，1岁，9kg，因“支气管炎”予以“胸腺肽注射液20mg、注射用阿奇霉素0.1g、更昔洛韦注射液50mg、二羟丙茶碱注射液0.1g”静脉滴注, 5分钟后患儿出现寒战，随之高热，体温达39℃，停用液体给予盐酸异丙嗪注射液10mg、地塞米松磷酸钠注

  　　射液2.5mg静脉注射，10分钟后患儿症状逐渐好转。

  　　4．儿童用药问题：国家中心数据库病例资料显示，儿童病例占5.28%，其中小于1岁的婴儿占1.36%。这些病例中存在明显的超剂量、超适应症、以及其他不合理使用情况。

  　　典型病例：患儿，男，8个月，8kg，急性支气管肺炎，先后静脉滴注注射用头孢匹胺钠1.0g+5%葡萄糖注射液100ml、注射用克林霉素磷酸酯0.2g+5%葡萄糖注射液100ml、注射用胸腺肽30mg+5%葡萄糖注射液100ml。滴注注射用胸腺肽2分钟时，出现全身紫绀、呼吸困难、循环衰竭等症状。立即停用。实施气管插管并静脉注射地塞米松注射液、皮下注射肾上腺素注射液、静脉滴注碳酸氢钠注射液。约30分钟症状缓解，转儿科住院继续治疗。

  　　三、相关建议

  　　1．鉴于胸腺肽注射剂易发生严重过敏反应，建议医务人员在用药前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药并进行救治。

  　　2．医务人员应严格掌握胸腺肽注射剂的适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药；严格按照药品说明书规定的用法用量给药；应单独用药，避免不合理配伍使用；儿童用药应慎重，以减少严重不良反应的发生。

  　　3．建议生产企业对说明书相关内容进行修订，增加不良反应描述，尤其是严重过敏反应；加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；完善生产工艺、提高产品质量标准，并开展相应的安全性研究。

• 　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。 

  　　本期通报的是酮康唑口服制剂引起的严重肝毒性问题。酮康唑口服制剂是咪唑类抗真菌药，主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病等系统性感染的治疗。酮康唑口服制剂用于系统性真菌感染引起的肝毒性一直受到广泛关注，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，酮康唑口服制剂的肝毒性问题比较突出，尤其是严重病例报告中有关肝毒性的病例报告较多。 

  　　为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解酮康唑口服制剂的安全性问题，特别是肝毒性，特以专刊形式通报此品种。本通报旨在提醒广大医务人员在选择用药时，只有其他抗真菌药物治疗无效，且患者使用的效益大于风险时，才考虑使用本品；建议患者治疗前应先进行肝功能检查，且在治疗期间应定期进行检查，监测可能由肝毒性引发的体征和症状，以减少严重不良反应的发生。 

   

  警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性 

   

  　　酮康唑口服制剂是咪唑类抗真菌药，在我国上市的有片剂和胶囊剂，规格为200mg，商品名“里素劳”，主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病等系统性感染的治疗。 

  　　2004年1月1日至2011年7月12日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有酮康唑口服制剂病例报告共计1621例，涉及不良反应表现为2314例次，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、中枢及外周神经系统损害、肝胆系统损害、全身性损害等；其中严重病例116例，占所有报告7.16%，其中死亡病例2例，严重病例涉及不良反应表现为157例次，其中有肝中毒体征或症状的有92例次，占所有严重病例的58.60%，主要不良反应表现肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等。 

  　　一、严重病例的临床表现 

  　　酮康唑口服制剂严重病例的不良反应/事件表现如下：肝胆系统损害占58.60%，主要表现为肝功能异常、肝损伤、肝炎、黄疸、肝中毒等；胃肠系统损害占12.74％，主要表现为恶心、呕吐、腹泻等；皮肤及其附件损害占10.83％，主要表现为瘙痒、皮疹、水疱等；全身性损害占10.19％，主要表现为乏力、发热、过敏性休克等。 

  　　典型病例1：患者，女，14岁，因甲癣服用里素劳0.2g,1次/日,连服20天。服用10天时感腹涨不适,随后出现明显腹涨、纳差、乏力、巩膜、皮肤黄染、尿黄近20天，并逐渐加重入院，皮肤、巩膜重度黄染。检查肝功能，TB:1218umol/L，DB:546.1umol/L，ALT:89u/L，HCV阴性,PT:81.1s,PTA:23%，HBsAg阴性,经保肝、支持、输血浆治疗等10余天，病情好转。复查肝功TB:350umol/L,PT及PTA正常。 

  　　二、肝毒性病例分析 

  　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关酮康唑口服制剂的严重不良反应/事件病例报告中，涉及肝毒性的不良反应表现为92例次，占严重病例的58.60%，主要不良反应表现为肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等。口服酮康唑后发生肝毒性的时间从1天到6个月不等，其中用药一周内发生肝毒性的病例约占35％。 

  　　典型病例2：患者，女，33岁，因灰指甲服用里索劳（酮康唑片）1片/日，服用1月后，停药1个月，后又继续服用1个多月后，患者出现乏力、纳差、并出现尿黄，如浓茶色，偶有恶心、呕吐，予甘立欣、谷光甘肽等保肝、退黄治疗，效果不佳。一周后出现全身浮肿入院，查肝功能：TB:500.8μmol/L，DB:340μmol/L，ALT:1096μ/L，AST:601μ/L。入院后给予凯西莱、维生素K1、白蛋白、优思弗等保肝、利胆、退黄等对症支持治疗，并予激素冲击治疗。患者病情仍未好转，因家属要求放弃治疗，自动出院。 

  　　三、相关建议 

  　　1、鉴于酮康唑口服制剂存在严重的肝毒性，建议医护人员和患者在选择用药时，只有其他抗真菌药物治疗无效，且使用的效益大于风险时，才考虑使用本品；建议患者治疗前应先进行肝功能检查，且在治疗期间应定期进行检查，监测可能由肝毒性引发的体征和症状，以减少严重不良反应的发生。 

  　　2、患者应严格按照说明书规定的用法用量用药，不得超适应症超剂量使用。如果出现肝毒性的体征或症状，如尿黄、黄疸、食欲减退、倦怠乏力、肝区疼痛、恶心等，应立即停药并及时就医，必要时检查肝功能并进行相应治疗，以减少严重不良反应的发生。 

  　　3、建议生产企业加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生。

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  警惕苯佐卡因引起的高铁血红蛋白血症

  
  　　苯佐卡因是局部麻醉药，主要用于皮肤病止痒，创面、痔疮及溃疡面等止痛，在我国主要作为非处方药使用。近年来，美国和加拿大药品管理当局相继发布了苯佐卡因导致高铁血红蛋白血症的警示信息，国家药品不良反应监测中心对苯佐卡因的安全性问题也一直保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在《药物警戒快讯》上发布相关信息。为使广大医护人员和患者更好地了解苯佐卡因可能出现的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。
  　　一、国外关于苯佐卡因引起高铁血红蛋白血症的安全性信息
  　　2011年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警示信息，称FDA持续收到苯佐卡因引起的可能危及生命的严重不良事件高铁血红蛋白血症（MetHb）的报告。剂型包括苯佐卡因喷剂，主要用于医疗操作中麻醉口腔和咽喉部粘膜；苯佐卡因凝胶和溶液剂，主要作为OTC产品用于缓解各种疼痛，如出牙、口疮、口腔和牙龈的疼痛。
  　　MetHb 降低红细胞在全身输送氧气的能力。其体征和症状包括白色、灰色或蓝色皮肤、口唇和甲床，呼吸急促、乏力、意识错乱、头痛、头晕、恶心以及心率的变化。这些症状可能发生在使用苯佐卡因的几分钟至1－2小时，首次使用和多次使用都可能发生。在罕见的情况下，MetHb 可以导致麻痹、昏迷甚至死亡。
  　　MetHb的发生涉及苯佐卡因凝胶剂和溶液剂的各种规格，主要发生人群是2岁以下儿童，主要使用苯佐卡因凝胶缓解出牙的不适。FDA收到21例涉及非处方药苯佐卡因凝胶或溶液发生MetHb的报告，其中11例是2岁以下儿童使用苯佐卡因凝胶缓解出牙不适引起的。FDA建议2岁以下儿童不要使用苯佐卡因产品，除非在医生的建议和监督下；成人使用苯佐卡因凝胶和溶液缓解口腔疼痛应严格按照产品说明书使用，并将本品放在儿童不能接触的地方。
  　　2011年4月19日，加拿大也发布了局部外用药苯佐卡因导致MetHb严重不良反应的警示信息。建议患者尤其是儿童患者在使用苯佐卡因前应仔细阅读产品说明书并严格按照说明书使用，出现MetHb症状或体征时应及时就医。
  　　二、国家药品不良反应监测数据库监测情况
  截至2011年5月，国家药品不良反应监测中心共收到涉及含苯佐卡因产品的相关不良反应报告12例，涉及不良反应表现12例次，无严重病例报告。涉及复方苯佐卡因凝胶的不良反应报告7例、氯己定苯佐卡因含片4例、复方苯海拉明搽剂1例。主要不良反应表现为局部麻木、皮疹、过敏样反应、唇红肿等，未发现高铁血红蛋白血症的报告。
  　　三、建议
  　　虽然我国尚未收到苯佐卡因导致高铁血红蛋白血症的报告，但是国外药品不良反应监测数据表明，苯佐卡因可以引起高铁血红蛋白血症。鉴于此风险在我国临床应用中也同样存在，高铁血红蛋白血症虽然罕见，但为可危及生命的严重不良反应，建议如下：
  　　1. 建议患者在使用含苯佐卡因药物时要严格按照说明书使用，如果在使用过程中出现高铁血红蛋白血症的体征和症状，如皮肤、口唇粘膜、甲床青紫，呼吸急促、心率加快、乏力、意识错乱、头痛、头晕等，请及时就医。2岁以下儿童应在医师指导下使用。
  　　2. 建议生产企业及时完善产品说明书；增加相关安全性信息；加强合理用药的宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；并加强药品不良反应监测。
  

      他指出，青岛市在医改当中，真正把保基本、强基层、建机制放到了卫生工作的核心位置，医改真正给人民带来了实惠。青岛市的慢病防控工作，通过健康教育，高血压、糖尿病等严重威胁人民群众健康的疾病，知晓率和控制率都达到了国际上的先进水平，做的非常之好，这对未来我们国民健康水平的提高，有重大意义。基层和大医院之间的互动联系已经建立了，比如大医院的一些中医专家、心理医学专家，有时间到基层来进行指导，为群众提供贴近服务，同时参与人员的培训，我们的基本公共卫生服务均等化和强基层、保基本很好地结合到一起了。

      在视察青岛市口腔医院和口腔健康教育基地后，他强调，青岛市政府为口腔医院提供了非常好的发展和服务的环境。口腔卫生、口腔保健是卫生事业发展的一个重要方面，口腔卫生不仅是是牙病，也包括牙周类疾病以及口腔其他方面的一些疾病，实际上和很多慢性病，包括心血管疾病、代谢性疾病都有非常密切的关系。在口腔医院看到了防治结合这样一个典型，不仅为群众口腔疾病提供医疗，在健康教育和疾病预防方面做的也很出色，有专门的教育基地，有口腔博物馆，既适合于孩子，成人也很喜欢这个地方，就把这些健康知识普及给我们的人民群众。

      陈竺部长最后强调，医疗卫生事业不仅是卫生部门的事情，其实是全社会的事情，把知识传播给大众，就是卫生事业发展的可持续性的最根本的保证，当然，政府的支持，财政的投入，特别是当前医改我们要把医疗保障制度和基本药物制度建立起来，逐步实现公共卫生服务均等化。真的要做好，我们的基层医疗卫生机构，还有大型医院，包括专科医院，像口腔医院、肿瘤医院、妇产医院和儿童医院等，都要建好。我们在“十二五”有一个宏伟的目标，就是要让我们国家的人均期望寿命从接近74岁再提高1岁。当然，青岛已经走在全国前面了，青岛的人均期望寿命已经是80岁了，希望百尺竿头、更上一层，青岛的卫生事业发展能够为全国提供一个样板。

      近年来，按照国家、省深化医改总体要求，青岛市医药卫生体制改革成效显著， 基本医疗保障制度实现全覆盖，在全国率先制定实施新农合管理地方性法规，新农合参合率100%、平均报销比例达到73%；基本药物制度在政府举办的196个基层医疗机构全部实施，并逐步向村卫生室延伸，药价平均下降35%，次均药费下降33%；基层医疗卫生服务体系进一步完善，在全面完成现有政府办机构达标建设的基础上，各级财政投入专项资金，规划新建了24个社区卫生服务中心、1897个村卫生室；基层公共卫生服务惠及城乡居民，居民电子健康档案建档管理率达到80%以上，对重点人群落实了健康管理，重大公共卫生项目任务超额完成；公立医院内部运行机制改革全面实施，医疗服务供给能力不断提升。

      山东省副省长王随莲、山东省卫生厅厅长包文辉、副厅长仇冰玉、青岛市副市长王广正、市政府副秘书长李明、市卫生局局长曹勇等参加了调研。